จัดตั้งขึ้นตามโครงการพิพิธภัณฑ์ศิลป์ พีระศรี อนุสรณ์ โดยความร่วมมือระหว่างบรรดาลูกศิษย์และผู้ใกล้ชิดศาสตราจารย์ ศิลป์ พีระศรี เพื่อรำลึกถึงเกียรติคุณของท่านในฐานะผู้ให้กำเนิดการศึกษาศิลปะสมัยใหม่ ศิลปะร่วมสมัยในประเทศไทย และผู้ก่อตั้งมหาวิทยาลัยศิลปากร เปิดอย่างเป็นทางการวันที่ 15 กันยายน พุทธศักราช 2527 จากนั้นจึงมอบหมายให้กรมศิลปากรเป็นผู้ดูแลรับผิดชอบและบริหารจัดการ จนกระทั่งได้รับการจัดตั้งเป็นพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ศิลป์ พีระศรี อนุสรณ์ เมื่อพุทธศักราช 2530 ภายในจัดแสดงนิทรรศการถาวร โดยแบ่งเป็น 2 ส่วน ได้แก่ ส่วนแรก ห้องชั้นนอก จัดแสดงผลงานจิตรกรรม ประติมากรรม และภาพพิมพ์ ของบรรดาลูกศิษย์ผู้ใกล้ชิด ส่วนที่สอง ห้องชั้นใน จัดแสดงเครื่องมือเครื่องใช้ของศาสตราจารย์ศิลป์ พีระศรี ตลอดจนแบบร่างอนุสาวรีย์และประติมากรรมชิ้นสำคัญ นอกจากนี้ยังมีหนังสือหายากซึ่งเป็นหนังสือที่ศาสตราจารย์ศิลป์ พีระศรี ใช้สำหรับค้นคว้าข้อมูลเกี่ยวกับศิลปะตะวันตก ให้บริการแก่ผู้มาเยี่ยมชมภายในห้องจัดแสดง